Việc chuẩn bị cho cuộc tấn công cuối cùng đã được bắt đầu vào tối ngày 26 tháng năm và tiếp tục vào ngày hôm sau.36 giờ sau cuộc họp mà Hội đồng quyết định tấn công, quân đội Ottoman huy động toàn bộ nhân lực của họ để chuẩn bị cho cuộc tổng tấn công. Cầu nguyện và nghỉ ngơi được cấp cho những người lính vào ngày 28, và sau đó lệnh tấn công cuối cùng sẽ được đưa ra. Về phía Byzantine, hạm đội nhỏ 12 tàu Venetian, sau hành trình từ biển Aegean, đến Thủ đô vào ngày 27 tháng năm và báo cáo với hoàng đế rằng không đội tàu cứu trợ Venetian lớn nào khác đang trên đường đến. Ngày 28 tháng năm, vào lúc quân đội Ottoman chuẩn bị cho cuộc tấn công cuối cùng, một đám rước tôn giáo quy mô lớn đã được tổ chức trong thành phố. Vào buổi tối, một buổi lễ long trọng cuối cùng được tổ chức tại Hagia Sophia, trong đó Hoàng Đế và đại diện của cả hai nhà thờ Latin và Hy Lạp cùng tham gia, cùng với giới quý tộc từ cả hai phía.

Ngay sau nửa đêm ngày 29 cuộc tấn công tổng lực bắt đầu. Quân đội Kitô giáo của Đế quốc Ottoman tấn công đầu tiên, tiếp theo là làn sóng của lính ả rập, những người được đào tạo và trang bị kém, trong khi lính Anatolians tập trung vào một phần của các bức tường Blachernae ở phần phía tây bắc của thành phố, vốn đã bị hư hại bởi những khẩu súng. Phần này của bức tường đã được xây dựng trước đó, trong thế kỷ thứ mười một, và yếu hơn nhiều những khu vực còn lại. Lính từ Anatolians phụ trách tấn công phần này của bức tường và tiến vào thành phố, nhưng cũng nhanh chóng bị đẩy lùi bởi những người phòng thủ. Cuối cùng, khi trận đấu được tiếp tục, làn sóng cuối cùng, bao gồm lính Janissaries ưu tú, tấn công các bức tường thành phố. Tổng phụ trách của quân đội phòng thủ người Genoese, Giovanni Giustiniani, bị thương trong cuộc tấn công, và buộc phải di tản khỏi tường thành gây ra hoảng loạn trong hàng ngũ của những người phòng thủ. Giustiniani được mang đến Chios, nơi ông qua đời vì vết thương của ông một vài ngày sau đó.

Với quân Genoese của Giustiniani của rút lui vào thành phố và hướng tới các bến cảng, Constantine và lính của mình, bây giờ bị bỏ lại, chiến đấu và xoay xở giữ chân lính Janissaries trong một thời gian, nhưng cuối cùng họ không thể ngăn chặn họ xâm nhập vào thành phố. Lính phòng thủ cũng bị tràn ngập tại một số điểm trong các phần khác của Constantine. Khi lá cờ Thổ Nhĩ Kỳ đã được nhìn thấy bay trên một cổng tháp canh nhỏ, cổng Kerkaporta được mở, hoảng loạn xảy ra sau đó, và việc phòngthủ sụp đổ. Lính Janissary, do Ulubatlı Hasan lãnh đạo tiếp tục tiến về phía trước. người ta nói rằng Constantine, ném sang một bên cờ hiệu màu tím của mình, lãnh đạo cuộc phản công cuối cùng chống lại những lính Ottoman đang ập đến đến và chết trong trận chiến trong các đường phố như binh lính của ông ta. Mặt khác Nicolò Barbaro, một nhân chứng người Venetian tại cuộc bao vây, đã viết trong nhật ký của mình rằng Constantine treo cổ tự vẫn tại thời điểm này khi người Thổ Nhĩ Kỳ đã phá vỡ cửa khẩu San Romano, như vậy số phận cuối cùng của ông ta vẫn chưa được biết rõ.

Sau cuộc tấn công quyết định, quân đội Ottoman tuôn rẽ quạt dọc theo trục đường chính của thành phố, băng qua quảng trường Mese lớn, đến khu vực Nhà thờ Các Tông Đồ Thánh mà Mehmed II muốn bảo tồn nhằm cung cấp một cơ sở vững chắc giúp ông ta kiểm soát tốt hơn các đối tượng Kitô giáo của mình. Mehmed II đã gửi một đội quân tạm để bảo vệ các tòa nhà quan trọng như Nhà thờ các Tông Đồ Thánh, vì ông ta không muốn thiết lập thủ đô mới của mình trong một thành phố bị tàn phá hoàn toàn.

Quân đội hội tụ tại Augusteum, quảng trường rộng lớn diện nhà thờ Hagia Sophia có cánh cửa đồng đã bị đóng bởi một đám đông rất lớn các dân thường bên trong tòa nhà, hy vọng sự bảo vệ của Thiên Chúa. Sau khi các cánh cửa đã bị phá vỡ, quân đội Ottoman tràn vào tách đám đông ra theo giá mà họ có thể mang bán ở thị trường nô lệ. Mehmed II đã cho phép quân đội của mình cướp bóc thành phố trong ba ngày. Những người lính tranh giành nhau sở hữu chiến lợi phẩm của chiến tranh.Theo bác sĩ phẫu thuật Venetian. Nicolò Barbaro " suốt cả ngày hôm đó người Thổ Nhĩ Kỳ thực hiện một tàn sát các Kitô hữu khắp thành phố ". Tuy nhiên, theo sử gia người Anh David Nicolle, công dân của Constantinople đã được đối xử tốt hơn bởi quân Ottoman so với những lính Crusaders trước đó vào năm 1204, chỉ khoảng 4.000 người Hy Lạp đã chết trong cuộc bao vây và vào ngày thứ ba của cuộc chinh phục, Mehmed II đã ra lệnh tất cả cướp bóc dừng lại và đưa quân của mình trở lại bên ngoài bức tường thành phố.